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据《水经注》记载，东汉以后，由于当时塔里木河中游的注滨河改道，导致楼兰严重缺水。
敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰城，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰城缓解了楼兰缺水困境。
但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰城最终还是因断水而废弃了，民众南移，楼兰城最终成为今天的遗迹。
距今约1600年前楼兰古国消失，只留下处古城遗迹。地处罗布泊的西北角、孔雀河道南岸的7公里处。
……
史书又记，汉武帝初通西域，使者往来都经过楼兰。楼兰屡次替匈奴当耳目，并攻劫西汉使者。
元封三年（前108），汉派兵讨楼兰，俘获其王。楼兰即降汉，又遭匈奴的攻击，于是分遣侍子，向两面称臣。
匈奴侍子安归立为楼兰王，遂亲匈奴，成为了汉朝的心腹大患。曾在汉朝做质子的王弟尉屠耆亲汉。
昭帝元凤四年（前77），汉遣傅介子到楼兰，刺杀安归，立尉屠耆为王，改国名为鄯善，迁都扜泥城（今若羌附近）。
其后汉政府常遣吏卒在楼兰城故地屯田，自玉门关至楼兰，沿途设置烽燧亭障。魏晋及前凉时期，楼兰城成为西域长史治所。
公元400年，高僧法显西行取经，途经此地，他在《佛国记》中说，此地已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。
楼兰城--这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。
公元4世纪之后，北魏灭鄯善国，约600年鄯善国（楼兰国）至此灭亡。
千百年来，对于楼兰的消失，众说纷纭。
有说楼兰的死亡，是由于人类违背自然规律导致的，楼兰人盲目滥砍乱伐致使水土流失，风沙侵袭，河流改道，气候反常，瘟疫流行，水分减少，盐碱日积，最后造成王国的必然消亡。
也有人说给楼兰人最后一击的，是瘟疫。
这是一种可怕的急性传染病，传说中的说法叫“热窝子病”，一病一村子，一死一家子。
在巨大的灾难面前，楼兰人选择了逃亡——就跟先前的迁徙一样，都是被迫的。
楼兰国瓦解了，人们盲目的逆塔里木河而上，哪里有树有水，就往哪里去，哪里能活命，就往哪里去，能活几个就是几个。
楼兰人欲哭无泪。他们上路的时间，正赶上前所未有的大风沙，是一派埋天葬地的大阵势，天昏地暗，飞沙走石，声如厉鬼，一座城池在混浊模糊中轰然而散……
至此，辉煌的楼兰古城也就永远地从历史上无声地消逝了。
有专家们指出，孔雀河与车尔臣河汇入塔里木河，经库鲁克河流入罗布泊。
罗布泊是古楼兰的生命之源，罗布泊的迁移，使楼兰水源枯竭，植物死亡，导致了气候恶劣，楼兰人继续留在这里只能坐以待毙，于是他们只好弃城别走，楼兰古城也就在历史上消失。
许多学者也认为，古楼兰的衰亡是与社会人文因素紧密相连的。
中国古书记载楼兰古国的最后存在时间在东晋十六国时期，这正是中国历史上政局最为混乱的时期，北方许多民族自立为藩，相互战争。
而楼兰正是军事要冲、兵家必争之地。频繁的战争、掠夺性的洗劫使楼兰的植被和交通商贸地位受到了毁灭性的破坏。
沙漠边缘的古国，丧失了这两个基本要素，也不可能存在下去。于是，它就变成了今天满目黄沙、一片苍茫的景象。